徐海東病重，三五年難以下床，正值用人之際，毛澤東得知另一員大將張云逸也染上虐疾病倒了。此時的劉少奇在大橋鎮彎楊村，李本一在失而復得古河鎮后，非但不感激，反而屢屢制造反共摩擦，激起民眾義憤，劉少奇認為時機已到，向中央請示發動進攻，毛澤東任命劉少奇為作戰總指揮。

重慶的蔣介石獲悉，葉挺和項英在皖南，只有皖東的徐海東和張逸東根據地有些根基，于是制定新的《剿辦指導方案》，不斷捕殺新四軍的干部和家屬。并下令周邊部隊全部南調，計劃將新四軍集中于大江之南相繼殲滅。

危急時刻，軍事指揮的大權交到了劉少奇的手上。劉少奇對此次戰役做了周密的部署，并致電陳毅借調陶勇的蘇皖縱隊與之合力，先打垮急先鋒李本一，另建議中央催促新四軍軍部盡快北上。隨后劉少奇安排鄧子恢立即趕往半塔備戰，準備打好下一仗。因為現在所有的兵力都集中在路西，但路東還駐扎著國民黨魯蘇戰區副總司令韓德勤部隊，韓德勤一貫反共，所以他們不得不防，劉少奇下令鄧子恢：固守待援。并讓他在走之前連夜發動群眾給李本一的部隊演一出攻心戲。

次日，百姓們在安徽界牌集道路兩邊舉著旗子歡迎李本一部隊，并喊出了“愛國軍人共同抗戰”的口號，這一攻心術潛移默華地使李本一的士兵們萌生了反對內戰的情緒。1940年3月，國民黨頑固派將反共摩擦中心由華北轉向華中。

劉少奇臨危不亂，經過精心布局，徹底粉碎了國民黨頑固派軍隊在路西發動的進攻。李本一的部隊幾乎全線動搖，最不愿打。躺在病床上的徐海東得知這一捷報也連連稱贊劉少奇打得好！

很快，國民黨路東的韓德勤計劃率十個團萬余兵力全力進攻新四軍指揮中心，劉少奇命令鄧子恢軍隊固守待援，雖然他們不足兩千人，但只要能守住七天，就有可能創造出夾擊和反包圍韓德勤的時機。劉少奇立即向中央發報，說明局勢，請示向項英借兵。而另一邊的項英并不同意劉少奇的戰略主張，他也向中央致電表明了自己的觀點。毛澤東與王稼祥等人分析了當前局勢后最終同意策應劉少奇，并提升他的指揮權限，由他直接指揮皖東斗爭，堅決肅清反動派。

戰事危急，劉少奇將指揮部搬到了半塔集，他趕到后與鄧子恢在戰場相遇。他們迅速與當地隱蔽戰線的同志聯絡，很快拿到了敵軍的作戰圖和兵力部署，同時隱蔽戰績同志集體率部起義，與作戰部隊里應外合大獲全勝。新四軍創造了一個以弱勝強的范例。之后劉少奇致電中央，請求把軍事指揮權交出去。毛澤東沒有批準，回電華中地區各路部隊之后一切行動聽劉少奇指揮。劉少奇隨即向江南指揮部陳毅發報，命軍事由陳毅統一指揮。

黃橋之戰在即，劉少奇給項英寫了一封長信，希望他認清形勢，盡快帶著軍部向北轉移。因為蔣介石江北敗了，反攻是時間問題。劉少奇正愁找不到合適的人把信送出去，謝飛正好路過中原局來看望劉少奇，她自告奮勇去送信，劉少奇把自己的手槍送給了謝飛，并派兩名戰士護送她過江。

1940年10月，韓德勤調動三萬多兵力向黃橋發動進攻，陳毅等采取誘敵深入，各個擊破的戰術大獲全勝，使長期被阻隔的新四軍八路軍順利會師，并使喚華中地區長期被分散的根據地連成一片。蔣介石準備第一步先肅清江南新四軍，第二步肅清所有黃河以南之八路軍、新四軍。此時，中央軍委將蘇北指揮部改為華中新四軍八路軍總指揮部，由陳毅代理總指揮，劉少奇兼任政治委員。