道衍為朱棣分析陛下的心思，頒詔廢丞相、設五府和六部，是為開創之舉措，為的就是想用功名利祿吸引天下的學子涌入朝廷當值。如若表現極好，陛下一道諭旨，就能讓人平步青云，成為近臣。話畢，道衍問了一句，大明朝如此，難道就能高枕無憂了嗎？朱雄英隨同太子巡視漕運，途中身體不適起疹子，騎馬時意識混沌，竟直接墜馬。太子和朱棣星夜趕回京，朱元璋派來的御醫在途中遇上太子一行人，立刻為皇長孫診治。

太醫稱朱雄英所患為痘癥，病勢兇險，恐怕回天乏術。后來回京，馬皇后命人把生病的朱雄英送到坤寧宮由她看顧。朱允炆與哥哥朱雄英情感深厚，在祠堂里流著淚為朱雄英祈福哀求，太子亦與之一起。朱雄英最終在坤寧宮逝世，宮內一片縞素，痛失親子的太子妃常氏痛苦不已。馬皇后遭受失親孫的打擊，機能免疫下降，也患了痘癥。痘癥在當時是不治之癥，馬皇后命人閉門，拒不吃藥，朱標朱棣等人跪在門外哀求開門。

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海別在草原時就已經患了痘癥，有免疫之能，馬皇后允許她進來照顧自己。朱元璋聽聞，不顧大臣的阻攔，疾步奔去坤寧宮，看到自己的結發之妻要緩緩關門，他欲上前，被馬皇后的話勸阻住了。朱標憂思過慮，腳步不穩，險些昏倒。朱元璋召見朱棣，讓他幫自己批閱奏表，如今太子病著，二哥和三哥都不在，只能讓朱棣來幫自己批閱。朱標躺臥病床，由呂氏照顧著。朱棣批閱一夜奏表，過于困倦，撐手瞌睡。

朱元璋小心翼翼拉來座椅坐在旁邊，看著兒子，復又望向虛空，眼底情緒復雜。馬皇后吊著最后一口氣，和海別說臨終遺言，希望陛下求賢納德，有始有終，大明永垂不朽。這段時間，皇長孫夭折，皇后薨逝，朱元璋下口諭，罷錦衣衛之權，燕王出鎮北平。朱標拖著病體去送朱棣，叮囑他到北平之后注意身體，不著急趕路。馬皇后剛入殮，陛下就讓燕王就藩北平，道衍問他是否憂心，朱棣的一句反問，讓道衍放心，朱棣現如今終于明白了陛下的心思了。

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朱棣到北平城外三十里，徐達帶千戶以上官員前去迎接。燕王坐鎮北平，有官員建議燕王效仿晉王等親王贈送入仕京考的士子川資，朱棣沒有答應，因為陛下有明詔，親王不得干預當地政務。他這么做的是對的，朱元璋對這些親王干預政務多有不滿，本要懲罰，還是朱標求情，朱元璋這才答應讓他給各位弟弟寫去信責令改正即可。自雄英去世后，常氏將此事怪罪在太子頭上，自己也過不去心里那道坎，漸漸與太子生了嫌隙。太子生性純良，明白常氏這番態度情有可原，并未怪罪，反而是滿心的愧疚。