肆虐北極生物系統基地（Arctic Biosystems）的致命病毒被Peter偷偷帶出基地，Peter正私下與伊拉里亞公司（Ilaria Corporation）合作。病毒在波多黎各引發大面積感染。「鐮刀」（The Scythe）帶Jules逃走，途中還殺害了Jules的母親，但Alan在離開基地前拿到了一個小罐子，里面可能裝著解藥。222天之后，Alan仍然在尋找Jules。他哪里知道，Jules此刻正在伊拉里亞公司的巴黎總部主持一個重要會議。疾控中心團隊已經回到了美國本土，但他們仍然沒有忘記納爾維克（Narvik）北極生物研究基地病毒大爆發事件所造成的嚴重后果。不久之后，一艘豪華帆船游輪上再次爆發可疑的病毒感染事件，Alan、Peter、Julia、Sarah和研究小組的其他人再次啟程奔赴現場展開調查。根據所掌握的線索，研究小組找到一座神秘的島嶼（圣哲曼島）。島上居住著一個與世隔絕的異教團體，他們在這里創造出一個烏托邦社會。研究小組很快意識到，這座看似平靜的小島上暗流涌動，一股黑暗的力量隨時可能爆發。